Действие аниме и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди сосуществуют с оборотнями — Йома, питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв Йома могут скрываться среди людей. Кроме того, съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него. С целью борьбы с Йома безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «Клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей. Процесс создания Клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти Йома. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных Йома. Эти полукровки способны чувствовать Йома, принявшего человеческое обличье. Город, чье население страдает от набегов Йома, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда Клеймор, и в случае успешного убийства Йома представитель Организации забирает у горожан плату. Каждая Клеймор приобретает способность использовать ёки — силу, используемую Йома для превращений и прочих сверхъестественных действий. Используя силу Йома, Клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и может превратиться в чудовище страшнее любого обычного Йома. Этот процесс называется Пробуждением. Как правило, Клеймор предпочитает смерть Пробуждению; для этого она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же Клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.